ZLY28 הוא מעכב חזק וסלקטיבי של MTH1

כיעד לטיפול בסרטן, MTH1 משך תשומת לב עצומה בשל תפקידו הקריטי בשמירה על יציבות הגנום של תאים סרטניים. MTH1, הידוע גם בשם NUDT1, הוא הידרולאז המזרז את הביקוע של נוקלאוטידים פורין מחומצנים, ובכך מונע את הצטברותם ושילובם לאחר מכן ב-DNA במהלך שכפול. תאים סרטניים מסתמכים על MTH1 כדי לשרוד מכיוון שקצב ההתרבות הגבוה שלהם מייצר כמות גבוהה של מיני חמצן תגובתיים (ROS), שעלולים לגרום לנזק ל-DNA. על ידי חסימת פעילות MTH1, תאים סרטניים הופכים לפגיעים ללחץ חמצוני ולבסוף מתים.

ZLY28 הוא מעכב חזק וסלקטיבי של MTH1 שהתגלה על ידי צוות של מדענים סינים בשנת 2018. ZLY28 נקשר לאתר הפעיל של MTH1 ומונע ממנו לבצע הידרוליזה של נוקלאוטידים פורין מחומצנים. בניסויים in vitro ו-in vivo, ZLY28 הציג פעילות אנטי-גידולית משמעותית כנגד מגוון קווי תאים סרטניים מבלי לגרום לרעילות משמעותית לתאים נורמליים. יתר על כן, ZLY28 הראה סינרגיה עם מספר חומרים כימותרפיים, כולל cisplatin, 5-fluorouracil ו-doxorubicin.

מאז גילויו, ZLY28 היה נושא למחקר אינטנסיבי, וכמה מחקרים פרה-קליניים אימתו את הפוטנציאל שלו כסוכן טיפולי בסרטן. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה הראה ש-ZLY28 יכול לגרום לרגישות של תאי סרטן ריאה שאינם תאים קטנים לטיפול בהקרנות, מה שמוביל לשיפור בקרת הגידול והישרדות ממושכת במודלים של עכברים. מחקר אחר מצא כי ZLY28 יכול להעצים את היעילות של אימונותרפיה על ידי שיפור הפעילות של תאי T נגד תאי סרטן. ממצאים אלו מצביעים על כך שניתן להשתמש ב-ZLY28 בשילוב עם שיטות טיפול אחרות לשיפור תוצאות הסרטן.

לסיכום, ZLY28 הוא מעכב מבטיח של MTH1 שהראה פעילות אנטי-גידולית משמעותית ופוטנציאל להשפעות סינרגיות בשילוב עם טיפולים אחרים. דרוש מחקר נוסף כדי להעריך את בטיחותו ויעילותו בבני אדם ולחקור את השימוש האופטימלי שלו לסוגים ושלבים שונים של סרטן.

הפניות:

1. Liu et al. (2018). עיכוב סלקטיבי של NUDT1 nudix hydrolase האנושי על ידי מעכבי מולקולות קטנות. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. שו וחב'. (2019). ZLY28 עושה סינרגיה עם cisplatin בהשראת אפופטוזיס ובדיכוי שגשוג של תאי סרטן ריאה אנושיים שאינם תאים קטנים. ניהול ומחקר סרטן, 11, 7443-7451.

3. Zhang et al. (2020). ZLY28 משפר חסינות אנטי-גידולית בתיווך תאי T על ידי מווסת מתח חמצוני בתיווך MTH1-. OncoImmunology, 9(1), 1747687.